Neue Einsichten und Pionierarbeit zielgerichteter Therapie gegen Blutkrebs

(19.04.2024) Leukämien entstehen durch Entartung von Immunzellen und stellen die häufigste Krebserkrankung bei Kindern dar, treten aber auch bei älteren Menschen auf.

Veterinärmedizinische Universität Wien

Trotz deutlicher Verbesserungen in Diagnose und Therapiemöglichkeiten während der letzten Jahrzehnte, gelten einige Leukämiearten noch immer als unheilbar. Außerdem stellen Rückfälle und toxische Nebenwirkungen der Chemotherapie immer noch große Herausforderungen für behandelnde Ärzt:innen dar und verschlechtern die Lebensqualität bzw. verkürzen das Leben der Patient:innen. 

Die T-Zell akute lymphoblastische Leukämie  (T-ALL) resultiert aus der Entartung von unreifen T-Zellen. T-ALL Patient:innen haben eine schlechtere Prognose als andere akute Blutkrebsarten, auch aufgrund fehlenden Verständnisses der zugrundeliegenden Signalwege in den Krebszellen und limitierter zielgerichtete Therapiemöglichkeiten.

Das Forschungsteam von Richard Moriggl an der Veterinärmedizinischen Universität Wien konnte nun Krankheitsmechanismen aufklären, die entscheidend zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten für T-ALL beisteuern könnten.

Die Forscher:innen konnten mithilfe eines neu entwickelten Mausmodells erstmals zeigen, dass das DNA-regulierende Protein („Transkriptionsfaktor“) STAT5B in mutierter Form T-ALL auslösen kann. 

STAT5B ist durch die Mutation, die häufig in T-ALL PatientInnen gefunden wird, in einem dauerhaft aktiven Zustand und befeuert so die Produktion anderer Zielproteine von STAT5B, die die Zellteilung und somit das Krebswachstum begünstigen.

Einige dieser Proteine sind normalerweise maßgeblich an der Immunantwort von reifen T-Zellen beteiligt, z.B. als Reaktion auf virale oder bakterielle Infektionen. Diese aktivierten T-Zellen werden normalerweise nach überstandener Infektion wieder deaktiviert, um eine Überreaktion des Immunsystems zu vermeiden.

Der Erstautor der jetzt im Journal of Clinical Investigation veröffentlichten Studie, Tobias Suske, der mit der Biotech Firma RIANA Therapeutics an Wirkstoffen gegen STAT5 arbeitet, fand heraus, dass durch die dauerhafte Aktivierung von STAT5B dieser Mechanismus jedoch ausgesetzt wird.

Hierdurch können sich die noch unreifen T-Zellen ungehemmt teilen, was letztlich zu Leukämieentwicklung führt. Zwei unterschiedliche Ansätze für Therapien wurden innerhalb der Studie durch Pilotexperimente in Modellsystemen der Maus getestet: Wirkstoffe die gezielt auf STAT5B abzielen konnten das Krebswachstum humaner T-ALL Zellen in den Mäusen drastisch reduzieren. 

Ähnliche Effekte erreichte ein Wirkstoff gegen eines der STAT5B Zielproteine das enzymatisch wirkt und andere Signalkaskaden andreht, ZAP70.

Zielgerichtete Inhibition von ZAP70 hat den entscheidenden Vorteil das es ein Medikament gibt, welches bereits für die Behandlung anderer hämatologischer Erkrankungen zugelassen, aber noch nie bei T-ALL getestet wurde. Der STAT5B Wirkstoff bedarf im Gegensatz noch weiterer Entwicklungen.

Die STAT5B Mutation wurde im Laufe des letzten Jahrzehnts jedoch nicht nur in T-ALL sondern auch anderen T-Zell Leukämie/Lymphom Patient:innen gefunden, aber wie so oft bei Krebs sind die genauen Hintergründe dieses vielschichtigen Auftretens noch unklar.

Dies bedeutet jedoch, dass die gewonnenen Erkenntnisse sich auch auf diese Erkrankungen übertragen lassen, was zu neuer oder auch zu Verbesserungen in der Therapie führen kann und weiterführender klinische Versuche bedarf.

Publikation

Der Artikel "Hyperactive STAT5 Hijacks T-Cell Receptor Signaling and Drives Immature T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia" wurde in The Journal of Clinical Investigation veröffentlicht.



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